能不能用基因编辑技术「编辑人类」-《窜改基因》

人类是动物,这句话和价值判断无关,只是生物界的事实而已。我们早就知道,从鲑鱼到绵羊、从鸡到牛,基因编辑在许多动物身上都能发挥效用。因此,我们有充分的理由认为,这项技术在人类身上也能发挥用处。现在已经知道的是,针对实验室的人类细胞,基因编辑是成功的。接下来就得弄清楚,这项技术到底能不能在人体上发挥作用。
要在人类身上尝试新技术,通常有一套沿用已久的程序,遵循由技术、医疗和道德伦理专家设下的规定。要遵守规范,要得到允许,要建立监测流程,你得先用细胞进行试验,然後再把实验对象换成其他动物,最後,经过多年来一系列谨慎小心、符合逻辑、循序渐进的实验和重新检讨,你和你的研究团队才能在真人身上尝试这项技术。
或者,你可以自己当个「生物骇客」,省略所有程序,直接拿自己来做实验。没错,你真的可以这麽做。因为基因编辑会用到的材料实在太便宜,取得也很容易,所以在家生产分子试剂来进行基因编辑,这件事实在简单到一种惊人的程度。你真的可以往自己身上注射基因编辑所需的材料,任谁也拿你没辄。
据我们所知,乔赛亚.柴纳是第一个宣称自己已经这麽做的人。令人开心的是,他果然就像大家心中想像的生物骇客一样——在车库经营着刚起步的科技公司,穿着奇特T恤,非常我行我素。柴纳的雄心壮志是提升大众接触基因编辑的机会,他自己说过:「我想要生活在一个大家喝醉了,不会跑去刺青,而是『我喝醉了,我要去做CRISPR』的世界。」
你可能会觉得,比起让民众有更多机会机触到不良选择,生活在一个禁止酒醉者进入刺青店的世界会比较好,但这个世界总有各式各样的意见。
柴纳似乎很乐意为自己背书。二○一七年十月,在一场会议上,他朝着自己的手臂注射了基因编辑制剂。这种制剂的设计目的是刺激肌肉生长,其实,他就是透过基因编辑来抑制抑肌素基因,也就是在绵羊和兔子身上已经试验成功,可以创造出高肌肉含量的方法。
某种程度上,柴纳算是跟从了医学界长久以来的自我实验传统。皮耶.居礼为了证明辐射会造成烧伤,把一块镭盐贴在自己的手臂上。巴瑞.马歇尔认为幽门螺旋杆菌会引发胃溃疡,为了证明自己的假说,他故意把这种细菌吞下肚,结果证实他是对的,可怜的家伙。
医学界的自我实验史中有个很明显的特色,那就是实验的过程经常会导致实验者受到伤害。通常,这是驱动他们进行自我实验的其中一项动力。因为在别人身上进行实验,恐怕永远得不到道德伦理上的认可,或者,这些实验者本身的道德感不容许自己这麽做。
动物研究的数据指出,基因编辑是一种安全程序,但这不表示柴纳的自我实验就没有风险。风险不太可能源於基因编辑本身,而比较可能来自人体对试剂产生的免疫反应,或者因为试剂制备时没有灭菌而引起感染。
令人高兴的是,我们这位自告奋勇的人类实验者没有蒙受任何不良影响,但是他的肌肉也没有变大。那麽,就基因编辑对人体的功效而言,这样的结果究竟传达了什麽讯息?
答案很简单:什麽也没有。我们并不知道柴纳注射自己所用的针筒里面,究竟装了什麽东西。虽然没理由认为里头装的不是基因编辑试剂,但我们完全不知道剂量多寡,不知道试剂的制备过程是否正确,对於会影响实验成效的其他众多因素,我们也不清楚。这是很厉害的个人经历没错,但是对一般人来说,目前为止,举重是增加肌肉量的最佳途径,而不是注射试剂。

瞄准成功

唯有经过适当试验,我们才能有绝对的信心认为基因编辑在人体内发挥效用是安全的,可以带来生理上的改变。在制造、监督、监测、标准化和长期追踪的层面,这些试验需要以大量且高规格的方式进行,而且要有足够的受试者,才能产生有统计意义的资料,让我们对试验结果怀抱信心。这需要一笔庞大费用,恐怕起码要投入几千万美元。慈善赞助者不太可能出这笔钱,主要是因为:如果有这麽多钱可以花,想促进人类的健康和福祉,还有其他风险更低,效果更立竿见影的方法可用,马上想到的就有下水道系统、疫苗、蚊帐和营养补品。那麽,真的能做这件事的就只剩下私人企业了,只有认为投资终会带来利润时,私人企业才有可能掏出钱来,而基因编辑最有吸引力的地方,就是可以创造出治疗严重疾病的新方法。
从开始尝试,一路到产品注册,如果得花上几千万,甚至几亿美元,你当然希望找个有足够机会能成功的疾病。这就牵涉到很多关键因素,比如说,你能百分之百确定被诊断为罹患相同疾病的病人,都有相同症状吗?这会排除思觉失调症等可能有许多不同病况的疾病。你知道病人罹病的确切原因吗?这排除了第二型糖尿病,因为目前我们还不清楚这种疾病发展的关键步骤是什麽。你知道要对遗传物质做出哪些改变吗?这又排除了多发性硬化症,因为我们认为这种疾病是许多细微遗传变异和环境因素交互影响的结果。你能确定进行你脑中构思的特定编辑,可以预防或反转病理机制吗?这排除了阿兹海默症,因为就在最近,针对预设的致病关键途径展开药物试验,才刚遭遇惨烈失败,相关公司可能损失了数十亿美元。在基因编辑试剂进入最需要它的组织时,你能保证试剂有足够浓度吗?这大概排除了帕金森氏症,因为试剂很难进入脑部组织。经过编辑的细胞能在人体内活得够久,并在理想状况下把经过编辑的DNA传给子细胞吗?如果你想要限制病人接受治疗的次数,这一点很重要。面对像老年人肌肉萎缩这样的状况,基因编辑可能很难使得上力,因为老年人的肌肉再生能力已经耗尽。
其实,许多常见疾病和让人衰弱的症状,在短时间内不太可能成为适合基因编辑处理的对象,因为它们涉及的问题领域实在太有挑战性了。想到这些问题的复杂程度,我们可能会纳闷:有哪一种疾病是符合条件的吗?就算有,有足够的病人让基因编辑成为符合经济效益的做法吗?
说了你大概会吓一跳,这两个问题的答案都是「有」。这样说吧,基因编辑发展的起源来自细菌和病毒之间的军备竞赛,而用基因编辑来治疗疾病,有部分是源自於人类和寄生虫的军备竞赛。

更好的血液

对几乎所有脊椎动物来说,红血球非常重要。红血球其中一项重要功能就是把氧气运送到需要的地方,并在组织中的二氧化碳浓度达到危险程度之前,把二氧化碳运走。气体分子会和红血球所含的色素——血红素(让血液呈现红色的色素)——结合。血红素由四条彼此关联,共分成两种型态的蛋白链组成。成年人体内的血红素有两条α链,以及两条β链。红血球里面可说是塞满了血红素。
镰形血球贫血症是一种遗传疾病,病人体内血红素β链的译码基因发生突变。这种突变遗传自双亲,所以病人没有可以产生这种蛋白质的正常基因。镰形血球贫血症的病人,血红素折叠的方式不正确,造成整个红血球变形,难以穿越最细小的血管,卡在血管里造成病人极大的疼痛。红血球输送氧气到全身的效率也会因此变差,导致病人呼吸困难。
还有另一类称为地中海贫血的病症,这种患者体内血红素α链或β链的含量低於正常值,导致红血球变得比较脆弱,寿命也不长,病人则是因为缺乏红血球而产生贫血症状,感到呼吸困难和疲累。地中海贫血症患者和镰形血球贫血症患者一样,从双亲身上遗传到突变基因。
这两种疾病普及程度都相当高。说来惊人,全球约有百分之一.一的夫妻有可能生下患有血红素疾病的孩子。带有一个血红素突变基因复本(带因者)的人数,远超过正常遗传分布状况下的预期人数。然而,这是一种区域性效应,只发生在世界上某些地区。
一九五○年代初期,在肯亚工作的研究团队发现,相较於罹患疟疾风险较低的地区,在疟疾流行地区更常发现这种血红素的突变基因。他们进一步证明,比起正常人,带因者的红血球更能抵抗疟疾感染。原本,研究人员只在镰形血球贫血症中发现这样的关联,後来证实地中海贫血症亦是如此,也就是说,在疟疾普遍发生的地区,带因者出现的频率比较高。
带有两个血红素突变基因复本的缺点显而易见——没有人想要完整拥有镰形血球贫血或地中海贫血的症状——但就遗传角度而言,拥有一个突变复本是利大於弊的。在相关地理区域,拥有突变复本的优势让带因者得以在族群中维持相当高的比例,因为在对抗疟原虫的军备竞赛中,这些带因者打了胜仗。
就以基因编辑为基础的疗法而言,血红素疾病有许多特点,使它们成为完美的优先目标。这些疾病的诊断准确性可以达到百分之百,而且我们可以轻易在病人身上找到进行遗传改变的目标。病人有两个突变的基因复本,带因者则是有一个正常的基因复本和一个突变的基因复本,而且带因者是健康的。因此我们知道,把病人的一个突变复本改变成正常的复本,应该足以让病人恢复到与带因者相当的健康程度。虽然健康的红血球在体内的寿命大约只有一百二十天,但我们应该还是可以透过基因编辑来进行小量的干预措施。这是因为我们可以从骨髓中抽取干细胞,编辑干细胞的DNA,再将干细胞重新植入骨髓中,未来数十年,干细胞应该可以继续产生健康的红血球。
这类疾病的患者数量也够多,使得这麽做在经济上合乎效益。虽然血红素疾病发展於疟疾肆虐的地区——通常是贫穷地区——但人类会在全球各处移动,即使在医疗基础建设完备的国家,这些疾病也相当普遍。美国约有十万人患有典型的镰形血球贫血症,在欧盟则是十二万七千人。重点是,对於这类疾病,目前没有真正有效的疗法。
说来有趣,医界一开始会对这些疾病进行试验,是因为在某些病人身上看到了不寻常的现象。长久以来,临床医生知道有些罹患镰形血球贫血症或地中海贫血症的病人,病情应该要很严重,但他们却健康得不得了。遗传分析结果显示,患者确实从双亲身上遗传到突变的基因复本,但不知怎麽地,他们就是没事。
详尽的遗传研究发现,这些两个血红素基因复本都异常的人之所以没有发病,是因为他们受到另一种突变的保护。这听起来可能有点奇怪,「突变」一词通常带有负面含意,但事实上,突变就只是DNA序列发生改变。对个体而言,突变可能没有影响,可能有负面影响,甚或有正面影响。
成人所产生的血红素叫做成人血红素,这一点也不奇怪。不过,胎儿在子宫里发育时,会产生另一种形态的血红素,名称保留了高度原创性,就叫做胎儿血红素。这是因为子宫内的含氧量和外界不同,胎儿和成人产生不同类型的血红素,确保各自都能以最佳状态适应环境。胎儿血红素和成人血红素也源自不同的译码基因。
我们出生後,胎儿血红素的基因表现量就会回调,成人血红素的基因表现量则增加。几个月後,红血球所含的血红素全部都是成人血红素基因的产物。但偶尔,胎儿血红素基因的控制区发生突变,导致基因无法关闭。拥有这个突变的成人会持续产生胎儿血红素,幸好,这似乎不会造成任何危害。
本来应该产生镰形血球贫血症或地中海贫血症症状,健康状况却很良好的人,除了遗传到会引发病症的成人血红素基因突变以外,也都遗传到这个发生在胎儿血红素基因控制区的突变。他们持续产生胎儿血红素,保护他们免於遭受最严重的病症。
CRISPR Therapeutics 这间基因编辑公司利用了这一项临床知识。他们的策略是抽取血红素疾病病人的骨髓,在实验室里对DNA进行编辑,使後续的干细胞拥有这种自然界中偶然一见,具备保护功能的突变,然後再把经过编辑的干细胞植回病人骨髓中,这些干细胞产生的红血球会产生胎儿血红素,藉此保护病人。
各位可能会问:这间公司为什麽选择这种做法,而不是去编辑成人血红素基因发生的致病突变呢?这是因为,无论致病的突变是哪一种,他们倾向采用应该可以适用於任何一位病人的策略。也就是说,他们可以创造一种适用所有病人的基因编辑标准流程,而无须针对每个病人设计试剂和程序。这麽做可以缩减成本,也让临床试验在标准化和结果解读时更加轻松。
在实验室利用人类细胞或动物模型进行的所有初步工作,前景看起来都相当光明,而且CRISPR Therapeutics公司(以及他们的合作夥伴福泰制药公司,Vertex Pharmaceuticals)也在二○一七年十二月向监管机构申请,准备在罹患这种疾病的成人身上试验他们的方法。到欧洲临床试验资料库查询,可以看到申请已经送出,事实上,这项申请目前已经获得核准。
在美国,也有公司提出类似申请,情况似乎有所进展。然而,二○一八年五月底,送出申请的公司表示,食品和药物管理局暂时中止申请进度,并要求他们提供进一步资讯。令人遗憾的是,目前食品和药物管理局没有做出任何公开表示,所以我们无法得知他们的担忧为何。但这样的状况并不叫人意外,因为这将会是基因编辑技术首次进行大规模人体试验,所以有许多未知问题有待处理。

书 名|《窜改基因:改写人类未来的CRISPR 和基因编辑》
作 者|奈莎.卡雷(Nessa Carey)
译 者|陆维浓
出版社|猫头鹰出版社
出版日期| 2022年1月22日

基因编辑将会改变我们的未来,但我们准备好了吗?跃上焦点的CRISPR
2018年,中国生物学家贺建奎透过基因编辑技术改造了一对双胞胎的基因,并宣称这一对双胞胎未来会对爱滋病具有免疫力。这个事件引起了生物学界和国际社会的轩然大波,其中应用的CRISPR 技术也跃上台面成为新闻热议的焦点。2020年,道纳和夏本提尔因为发现了CRISPR系统而获颁诺贝尔化学奖。但到底什麽是CRISPR?基因编辑又会对我们的生活带来什麽样的影响?我们是否真的准备好迎接这个改变人类的重要技术?如同2018年轰动一时的基因编辑双胞胎,像这样修改会一代一代流传的基因是可以接受的吗?谁又能决定哪些应用是可以接受的?《表观遗传大革命》作者奈莎‧卡雷将要在这本书中从原理、应用到未来的道德思辨带我们全面探索基因编辑这个改变我们生活的重要技术。

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